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Texto modificado de la tesis del Dr. Juan Manuel Gómez.
Primero vamos diferenciar el metodo farmacéutico del farmacocinético de administración de farmacos. El método farmacéutico es cuando se administra un medicamento a un paciente solo teniendo en cuenta su peso. De esta manera se sabe que determinada dosis alcanza el
objetivo (por ejemplo inconsciencia al aplicar Propofol 2-3 mg/kg), pero no se conoce su nivel plasmático y
por ende la duración del efecto, situación que se complica cuando administramos
múltiples dosis, lo que convierte a esta fase en un sistema de poca precisión.
En la farmacocinética se
contemplan los cambios que sufren los medicamentos dentro del organismo
mediante los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación. El
objetivo es mantener una concentración constante, precisa y predecible dentro
de una ventana terapéutica que garantice el efecto deseado. Para administrar un
medicamento de esta forma se requiere de ayuda de aparatos de infusión
programados con modelos farmacocineticos previamente estudiados y avalados por
su precisión, como el TCI, en los que se evitan las fluctuaciones plasmáticas y
se pueden disminuir las necesidades de un fármaco hasta en un 30%.[1],[2],[3]
Generalmente una experiencia farmacocinética
produce una concentración sanguínea a intervalos discretos de tiempo. Se puede
tratar de entender que sucede con el fármaco en el cuerpo aplicando conocimientos
de los procesos fisiológicos y construyendo un modelo fisiológico, pero, como
es imposible obtener información sobre las propiedades farmacocinéticas de los
tejidos y órganos individuales a partir de unas pocas muestras sanguíneas, el
modelo fisiológico tiene que basarse en un sistema circulatorio simplificado.[4]
Contrario a lo que sucede en el estudio
fisiológico el cuerpo puede mirarse como un sistema único o de múltiples
compartimientos en el cual se absorbe el medicamento, se distribuye y se
elimina, sin tener en cuenta la composición corporal o su transporte. Aunque
finalmente el modelo fisiológico puede ser mucho más adaptable a los cambios de
estado dinámico y fisiológico de los pacientes que reciben anestesia
intravenosa total, hasta ahora los modelos de compartimiento son mucho más
usados por su simplicidad, la posibilidad de reproducirlos y facilidad
matemática. Se han sugerido modelos híbridos entre los puramente de
compartimientos y fisiológicos. El objetivo de la anestesia intravenosa total
es obtener y mantener un efecto predecible que pueda ajustarse, en vez de
mantener una concentración sanguínea constante.[5]
El cuerpo está representado matemáticamente en
uno o varios compartimientos, no ubicados en cavidades reales dentro del organismo,
en el que el paso de fármacos de uno a otro compartimiento está representado
por la distribución del fármaco que se hace por el flujo sanguíneo. Estos
pueden ser uni o multicompartimentales, la mayor parte de los medicamentos
anestésicos son tricompartimentales, los cuales van a estar representados por
tres recipientes, tres diferentes volúmenes de distribución, tres eliminaciones
y cinco constantes de paso[6]
Gráfica 1.
Gráfica 1. Representación del modelo tricompartimental
Fuente: Tafur LA, lema E. Anestesia total intravenosa: de la
farmacéutica a la farmacocinética. Rev. Col. Anest. Mayo-julio 2010. Vol. 38.
No 2:215-231
La distribución inicial del fármaco se hace a un
compartimiento central (V1) compuesto por el plasma y los órganos ricamente
irrigados: corazón, cerebro, riñón, hígado y pulmones. Este recibe el 75% del
gasto cardiaco y representa el 10% de toda la masa corporal. Posteriormente se
distribuye a otros compartimientos, el compartimiento periférico rápido (V2)
donde el fármaco se difunde con rapidez desde el central, está constituido por
territorios relativamente menos irrigados como la masa muscular. Después el
compartimiento periférico lento (V3) que corresponden a tejidos pobremente
perfundidos como la grasa y la piel, es en el que el fármaco se distribuye con
mayor lentitud desde el central. Este compartimiento puede captar medicamentos
muy liposolubles y ser el responsable de los retardos en el despertar
prolongado y depresión respiratoria en recuperación. (Ve) es el volumen
existente en el compartimiento efectivo a nivel cerebral, compartimiento
virtual que es donde realmente ejercen sus efectos los diferentes medicamentos,
y (K) las diferentes constantes de paso de medicamentos de un compartimiento a otro,
K13 sería el paso del compartimento central al compartimiento periférico lento.[7],[8]
La mayoría de los fármacos tienen una fase de
distribución rápida (A), una fase de distribución lenta (B) y una fase de
eliminación (G), tal como está representado en la Grafica 2 después de la
administración de un bolo.
Gráfica 2. Disminución de la concentración plasmática después de la aplicación de una dosis de anestésico
El concepto de KeO es importante, y significa que ante una mayor KeO, los medicamentos tendrán una
histéresis pequeña, es decir ejercerán su efecto clínico rápidamente, por lo
tanto un periodo de latencia menor comprendido entre la administración del
fármaco y su inicio de efecto farmacológico lo que se observa con la
administración de opioides como el alfentanilo y remifentanilo, a diferencia de
la morfina y el fentanilo que tienen una KeO muy pequeña por lo tanto su
latencia será mayor y habrá un retardo en el inicio de acción. El t½ KeO da una
evidencia del despertar después de suspender la administración de cada fármaco,
por lo tanto a menor t½ KeO más rápido será el despertar como ocurre con
alfentanil y remifentanilo. Esta se calcula dependiendo de la KeO de la
siguiente manera: [11]
t½ KeO = log² / KeO. Donde KeO = log² KeO =
0.693 / t½ KeO.
En la tabla 1 se observan algunos de los valores
de KeO y t½ KeO de los principales medicamentos anestésicos utilizados por vía
endovenosa.[12]
Tabla 1. Valores de KeO y t½ KeO
de los principales anestésicos de uso intravenoso.
|
Fármaco
|
KeO (minutos)
|
t½ KeO (minutos)
|
|
Morfina
|
0.03
|
17.7
|
|
Alfentanilo
|
0.77
|
0.9
|
|
Fentanilo
|
0.10
|
6.9
|
|
Remifentanilo
|
0.49
|
1.4
|
|
Sufentanilo
|
0.11
|
6.3
|
|
Ketamina
|
1.3
|
0.53
|
|
Tiopental
|
0.57
|
1.2
|
|
Propofol
|
0.25
|
2.77
|
|
Midazolan
|
0.17
|
4.0
|
Fuente: Muñoz JH. Anestesia basada en analgesia. Rev
Mex Anest. 2007
Para la administración de TCI de medicamentos
intravenosos como el Propofol y el Remifentanilo se han diseñados modelos
farmacocinéticos que para el caso de Propofol se basan en 2 modelos
farmacocineticos como el de Marsh[13]
y el de Schnider [14],[15]
, y para el caso del Remifentanilo se cuenta con el modelo de Minto.[16]
Todos estos modelos utilizan como base de
administración el cálculo de la tasa de infusión para el mantenimiento de una
concentración plasmática determinada y puede ser calculada con la siguiente
ecuación:
Mantenimiento = Cp (mg/ml) x Cl (mg/kg/min).
Como la Cp (concentración plasmática) depende del V1 (volumen en el
compartimiento central) y el Cl (aclaramiento o eliminación) de la K10
(constante de eliminación), se tiene: Mantenimiento = (V1 x
K10).
La diferencia entre los dos modelos de Marsh y
Schnider se basa en el tamaño
estimado del compartimiento central (V1) para cada uno de los modelos. Para un
paciente de 70 kilogramos de peso, Marsh utiliza un volumen central de 15,9
litros, mientras que Schnider utiliza uno de 4,27 litros, y lo hace para todos
los pacientes de igual manera. Al dar un bolo de propofol, Marsh resulta con
concentraciones sanguíneas plasmáticas y en sitio efecto de 4.0 y 0.9 mcgr/ml,
mientras que Schnider de 8.2 y 3.6, a los 10 minutos las diferencias son
menores, y a los 30 minutos uno es de 2.7 y el otro es de 3.0. Para el cálculo
del compartimiento central el modelo de Marsh se basa en el peso, por lo tanto
cuanto más peso se tenga mayor será el V1, mientras que para Schnider, el
cálculo del compartimiento central depende de otras variables como la edad,
peso, sexo y talla del paciente. Para el caso del remifentanilo se utiliza como
modelo único computarizado el de Minto, el cual tiene presente las variables de
edad, género, peso y talla.
Cuando se administra TCI la concentración que se
muestra en la interface es únicamente un cálculo aproximado, actualmente no hay
ningún método que mida la concentración real del fármaco. Por lo tanto en 1992
Varvel y colaboradores propusieron un conjunto estándar de criterios para
evaluar el comportamiento pronóstico de las bombas de infusión computarizadas,
estos criterios son: MDPE = error de predictibilidad o comportamiento medio,
una medida del sesgo; MDAPE = error de comportamiento absoluto o imprecisión,
una medida de inseguridad o imprecisión; PE = error de comportamiento o
predicción para cada concentración medida del medicamento. El PE es la
diferencia entre la concentración medida (Cm) y la concentración objetivo (Ct).
PE (%) = (Cm – Ct) x 100 / Ct.
Para las bombas de infusión computarizadas se han propuesto como
aceptables un MDPE (sesgo) del 10-20%, y un MDAPE (imprecisión) del 20-30%.[17]
En cuanto al propofol, el conjunto de parámetros
farmacocineticos descritos por Gepts y col, y modificados por Marsh y col han
demostrado que se asocia a un bajo sesgo (+5.7%) y una precisión aceptable
(25.5%) en adultos sanos. Se han realizado muchos estudios de comportamiento
pronóstico del modelo de Marsh, la mayoría tienden a demostrar que el modelo de
Marsh es bajo en la predicción de la concentración sanguínea (sesgo positivo),
una excepción fue el realizado por Cohetz y col quienes demostraron un MDPE de
7% y un MDAPE del 18%. Otro estudio en cirugía general en adultos hallo un MDPE
del 16% y un MDAPE del 24%. En cirugía cardiaca se encontró un MDPE del 23% y
un MDAPE del 19%. Puesto que el modelo de Schnider usa la edad y la masa
corporal magra como variables asociadas, puede ser un modelo más seguro cuando
este se administra en pacientes ancianos.[18],[19]
Cuando se evaluó el comportamiento pronóstico de
diferentes modelos de remifentanilo se encontró que el modelo aplicado por
Minto es el más adecuado y para este se halló un sesgo de (-15%) y precisión de
20%.[20]
Las estrategias para el manejo de la anestesia
general, requieren del conocimiento claro de las concentraciones efectivas de
las drogas empleadas en las distintas técnicas a utilizar y especialmente en
anestesia endovenosa.
La
sinergia es el mecanismo común que aparece durante cualquier tratamiento de
polifarmacia y es imprescindible conocer sus mecanismos y el comportamiento
dinámico de este fenómeno. La administración simultánea de diferentes
medicamentos anestésicos produce interacciones que pueden sumarse, potenciarse
o inhibirse. Las interacciones aditivas se presentan cuando los efectos de un
medicamento A son iguales a los de la dosis de un medicamento B, y a su vez son
iguales a la suma de la mitad de la dosis de A más B. las interacciones
sinérgicas se presentan cuando los efectos de una dosis del medicamento A o del
B son menores que los que se obtendrían con la suma de la dosis de A y la de B,
y estas pueden ser aditivas o supraditivas.
La interacción antagónica se presenta cuando los
efectos de una dosis del medicamento A o del B son mayores que los que se
obtendrían con la suma de las dosis de A y de B. El isobolograma ha sido la forma clásica de graficar fenómenos de
asociaciones de drogas y sus efectos, y este es un
gráfico de ejes cartesianos que intenta representar en dos dimensiones las
equipotencias de las drogas.
En el gráfico 3 se puede observar que la línea
verde indica cuando se unen dos drogas a diferentes concentraciones y esto
sería la sinergia de suma (simple aditividad), la línea azul seria la infra
aditiva y la línea roja indica el verdadero comportamiento (sinergia de
potenciación o supra aditivo), en donde se observa un requerimiento
significativamente menor de ambas drogas al emplearlas juntas.[21],[22],[23]
Gráfica 3. Diferentes interacciones de los medicamentos
Fuente: Tafur LA, lema E. Anestesia total intravenosa:
de la farmacéutica a la farmacocinética. Rev. Col. Anest. Mayo-julio 2010. Vol.
38. No 2:215-231
Para poder correlacionar dos drogas de diferente
efecto y una variable como resultado que representa la sinergia entre ambas, se
han desarrollado los modelos de
superficie. Estos grafican en forma tridimensional las asociaciones de los
dos medicamentos en relación con el efecto. Vuyk y colaboradores realizaron un
estudio para determinar la mejor selección racional de un opioide en
combinación al propofol, con el fin de determinar las concentraciones efectivas
óptimas sub-50 y concentración efectiva sub-95, que pueda asegurar una adecuada anestesia y un rápido retorno de
la conciencia. Cuando se habla de concentración efectiva sub-50 (CE 50%),
significa la combinación de medicamentos a deteerminada concentración
plasmática asociada a un 50% de probabilidad de no respuesta ante un estímulo
quirúrgico, y (CE 95%), significa la combinación de medicamentos a determinada
concentración plasmática asociada a un 95% de probabilidad de no respuesta ante
el estímulo quirúrgico.
La conclusión de este estudio es que cuando se
administra anestesia con propofol y se adiciona a un opioide, la rapidez de
retorno de la conciencia depende
del opioide escogido y en mucha menor incidencia de la duración de la infusión,
y para este estudio esto es dado por el remifentanilo.
La concentración óptima 50% de
propofol/remifentanilo (mcgr/ml / kg/ml) al minuto sesenta es de 2.51/4.78,
relación 1/1.9, que es similar cuando se administra una infusión entre 15 y 600
minutos, y el despertar entre 5.1 y 7 minutos. En cuanto a la concentración
óptima 95% al minuto sesenta es de 2.70/7.71, relación 1/2.85, que como el anterior, es independiente a la
duración de la infusión ya que conserva la misma relación y el despertar está
en un rango entre 7.5 minutos cuando se habla de 15 minutos de infusión y 11.3
minutos cuando se habla de 600 minutos.[24]
Gráfica 4. Modelo de
superficie de propofol / remifentanilo.
Fuente: Tafur
LA, Lema E. Anestesia total intravenosa: de la farmacéutica a la
farmacocinética. Rev. Col. Anest.2010; 38(2).
Grafica de la izquierda; línea roja, probabilidad de no respuesta al estímulo quirúrgico 50%. Línea azul,
concentraciones de remifentanil y profofol necesarias para una probabilidad de
no respuesta al 50%. Línea verde, concentraciones de remifentanil y propofol
necesarias para obtener una probabilidad de no respuesta al 95%. Grafica de la
derecha; concentraciones de remifentanil y propofol para obtener una
probabilidad de no respuesta al 50% y además su proyección al tiempo de
despertar en minutos.
Representación tridimensional de la probabilidad
de no respuesta (50%), línea roja, según las diferentes combinaciones posibles
de concentraciones plasmáticas de remifentanilo y propofol a la izquierda,
combinación en la que se garantiza un rápido retorno de la conciencia.[25]
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[25] Tafur
LA, Lema E. Anestesia total intravenosa: de la farmacéutica a la
farmacocinética. Rev. Col. Anest.2010; 38(2):215-231.
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